ПОТЕНЦИАЛЬНАЯ РОЛЬ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ИНАКТИВАЦИИ ГЕНА DUSP9 ПРИ СВЕТЛОКЛЕТОЧНОЙ КАРЦИНОМЕ ПОЧКИ
Аннотация
DUSP9 относится к семейству биспецифических протеинфосфатаз, которые могут дефосфорилировать, и таким образом инактивировать различные МАР-киназы. DUSP9 преимущественно экспрессируется в плаценте и эмбриональной печени. В постнатальный период экспрессия гена в основном происходит в почке. Ранее было показано, что уровень экспрессии DUSP9 значительно снижен в ткани светлоклеточной карциномы почки. Целью данной работы является выяснение роли эпигенетических факторов, таких как метилирование ДНК и модификация гистонов, в регуляции тканеспецифичной экспрессии DUSP9. Используя метод COBRA, мы исследовали характер метилирования ДНК в промоторном и внутригенном районах DUSP9 в различных тканях, отличающихся по экспрессии гена. Нами не было выявлено различий в метилировании геномных участков между тканями. Независимо от уровня транскрипции DUSP9, ДНК в геномном локусе во всех проанализированных тканях гипометилирована. Анализируя данные эпигеномных исследований ENCODE, была выявлена связь активности DUSP9 c определенными модификациями гистонов в локусе гена. В клетках, в которых ген активен, хроматин связан с H3K4me3, в то время как в клетках, в которых ген не экспрессируется, хроматин ассоциирован с маркером репрессии H3K27me3. Таким образом, возможно, что активность гена DUSP9 может регулироваться путем модификации гистонов.
Ключевые слова
Полный текст:
>PDF
Литература
Гранов А.М., Якубович Е.И., Евтушенко В.И. Множественный параллельный анализ экспрессии генов как инструмент молекулярной диагностики рака почки и предстательной железы // Медицинский Академический Журнал. 2006. Т.6. №1. С. 131-138.
Чебуркин Ю.В., Князева Т.Г., Петер Ш., и др. Молекулярный портрет карцином почки человека, полученный на основе экспрессии протеин-тирозин-киназ и тирозин-фосфатаз, контролирующих передачу регуляторных сигналов в клетках // Молекулярная биология. 2002. Т.36. №.3 С. 480-490.
Якубович Е.И., Евтушенко В.И. DUSP9 - новый driver-ген светлоклеточной карциномы почки? // Врач-аспирант 2012. №4.3 (53). С. 404-410.
Emanuelli B, Eberle D, Suzuki R, Kahn CR. Overexpression of the dual specificity phosphatase MKP-4/DUSP-9 protects against stress-induced insulin resistance // Proc Natl Acad Sci U S A. 2008. 105(9). P.3545-3550.
Hirota E, Yan L, Tsunoda T , Ashida Sh, et al. Genome-wide gene expression profiles of clear cell renal cell carcinoma: Identification of molecular targets for treatment of renal cell carcinoma // Int J oncology. 2006. V. 29. P.799-827.
Janzen NK, Kim HL, Figlin RA, Belldegrun AS. Surveillance after radical or partial nephrectomy for localized renal cell carcinoma and management of recurrent disease // Urol Clin North Am. 2003. V. 30. P.843-852.
Jones P.A .The DNA methylation paradox // Trends Genet. 1999. V.15. P 34–37.
Keyse S.M. Dual-specificity MAP kinase phosphatases (MKPs) and cancer // Cancer Metastasis Rev. 2008. V.27(2). P.253-256.
Kouzarides T. Chromatin modifications and their function // Cell. 2007. V.128(4). P.693 –705.
Li Zh., Fei T., Zhang J, et al. BMP4 Signaling Acts via Dual-Specificity Phosphatase 9 to Control ERK Activity in Mouse Embryonic Stem Cells // Cell Stem Cell. 2012. V. 10 (2). P. 171–182.
Liu Y, Lagowski J, Sundholm A, Sundberg A, Kulesz-Martin M. Microtubule disruption and tumor suppression by mitogen-activated protein kinase phosphatase 4 // Cancer Res. 2007. V.67(22). P.10711-10719.
Maruyama R, Choudhury S, Kowalczyk A, Bessarabova M, Beresford-Smith B, et al. Epigenetic Regulation of Cell Type–Specific Expression Patterns in the Human Mammary Epithelium// PLoS Genet. 2011. V. 7(4): e1001369. doi:10.1371/journal.pgen.1001369
Muda M, Boschert U, Smith A, et al. Molecular cloning and functional characterization of a novel mitogen-activated protein kinase phosphatase, MKP-4 // J Biol Chem. 1997. V.272(8). P.5141-5151.
Ohgane J., Yagi S., and Shiota K. Epigenetics: the DNA methylation profile of tissue dependent and differentially methylated regions in cells// Placenta. 2008. 29 (Suppl A):S29-S35.
Shiota K DNA methylation profiles of CpG islands for cellular differentiation and development in mammals// Cytogenet Genome Res. 2004. V.10. P.325–334.
Voight BF, Scott LJ, Steinthorsdottir V, et al. Twelve type 2 diabetes susceptibility loci identified through large-scale association analysis // Nat Genet. 2010. V.42(7). P.579-589.
Wu S., Wang Y., Sun L., Zhang Z., et al. Decreased expression of dual-specificity phosphatase 9 is associated with poor prognosis in clear cell renal cell carcinoma// BMC Cancer. 2011. V. 11. P. 413-421.
Zhu B. and Reinberg D. Epigenetic inheritance: uncontested?// Cell Res. 2011. V.21(3). P. 435-441.
DOI: https://doi.org/10.12731/2218-7405-2013-9-%25p
ISSN 2658-4034
